全球范围内，抗生素的使用量每年超过10万吨，人们越来越担心这些物质的命运。抗生素在环境中无处不在，在淡水中检测到了显著的浓度。在这篇综述中，我们强调了淡水中的重要方面：环境中抗生素的浓度很高，微生物对此很敏感，细菌可以在环境中进化出耐药性，抗生素污染影响自然食物网，同时与其他压力源相互作用；这些综合起来给环境科学家带来了许多挑战。
在文献中，我们发现了淡水中大量抗生素污染的例子。在美洲，抗生素浓度高达15μg/L;欧洲和非洲研究报告的浓度更高（超过10μg/L和50μg/L），亚太地区国家的浓度超过450μg/L.
虽然这些浓度可能不会被认为对人类有害，但非目标淡水生物可能会受到它们的影响。生物测定表明，在地表水中发现的一些抗生素会影响浓度低于10的微生物μg/L.最有效的抗生素是那些在溪流和河流中以这些浓度流行的抗生素，如环丙沙星。实验室实验表明，亚致死浓度可能不会杀死原核生物，但有助于增加细菌耐药性并改变单细胞群落的组成。这对微生物食物网（例如细菌及其原生动物之间的相互作用）以及更大的生物体和生态系统健康都有影响。
抗生素的作用极其依赖于环境，这一事实是一个挑战，尤其是对体外研究来说。我们建议了未来的研究途径，考虑到食物网实验、抗生素相互作用（以及其他压力源），并讨论了这些如何有助于回答多层次的研究问题。
.简介
抗生素是杀死或抑制细菌生长的抗微生物药物。抗生素有几种，它们可以根据作用机制或化学结构进行分类。几十年来，它们已经被大量使用，病原体对抗生素的耐药性长期以来一直是临床研究的焦点，近年来也是环境研究的焦点。抗生素的母体化合物或其代谢产物可能足够稳定，可以绕过水处理过程并泄漏到环境中（Kümmerer,2009），尽管与人体内的浓度相比稀释了100多万倍（Jjemba,2006），但分散在环境中的抗生素可能对人类健康和生态系统产生重要影响。
虽然抗生素被专门用于治疗病原体感染和/或预防以提高产量（在畜牧业中），但一旦抗生素进入环境，非目标生物（作为生态过程的一部分，如营养循环或污染物降解）就不可避免地暴露在外（Flaherty和Dodson,2005）。由此产生的进入水生系统的抗生素浓度可以与本地生物相互作用，例如，可以开始改变微生物群落结构和遗传学（例如，抗性基因的流行率）（Singer等人，2016）。原核生物微藻（蓝藻）可能特别容易受到抗生素的影响（Cabello,2006），并且持续暴露于环境中的抗生素可以增强耐药菌株的选择，其中包括潜在的病原体（Kümmerer,2004）。另一个研究较少的假设是，抗生素也可能对不直接受抗生素影响但以原核生物为食的物种产生间接的级联效应。
这篇综述首先提供了淡水（尤其是流水，即溪流和河流）中抗生素浓度的概要，强调了开放水域（而不是沉积物）中的主要抗生素。其次，我们将这些抗生素浓度与生物测定中水生生物易感性的现有文献进行了交叉引用，以估计现场发现的浓度是否会影响淡水生物。第三，我们查看了淡水环境中自然微生物群落中抗生素耐药性的可用数据。最后，我们的目标是将这些证据放在更复杂的场景中，例如抗生素污染对真实食物网的潜在影响（涉及从原核生物到单细胞真核生物再到后生动物的一整套生物），或者抗生素之
2.淡水中抗生素污染的来源和命运
抗生素进入淡水有三种主要途径：（1）污水处理厂的废水，（2）化工厂和（3）畜牧业和水产养殖（Kümmerer,2009;Singer等人，2016）。Wise（2002）估计，全球每年的抗生素消费量在10万至20万吨之间，其中约50%用于兽医和生长促进剂。2000年至2010年间，仅全球人类抗生素消费量就增长了36%,这表明抗生素污染是一个日益严重的问题（Van Boeckel等人，2014）。
一般来说，50-80%的母体化合物通过尿液和粪便排泄：环丙沙星（50-80%）和四环素（80-90%）的排泄率较高，而红霉素（5-10%）、磺胺甲恶唑（15-30%）或克拉霉素（25%）的排泄速率较低（Mompelat et al.,2009）。在废水处理系统中，抗生素可以通过滞留在污泥中和/或生物和非生物降解来消除。然而，分解往往是不完全的，抗生素及其代谢产物最终会进入环境（主要是溪流和河流等淡水）。不同抗生素和使用的工艺，通过污水处理厂废水排出的母体化合物的比例可能有很大差异（Monteiro和Boxall,2015），但Kümmerer和Henninger（2003）发现，在德国，大约70%的抗生素消耗量是从医院和家庭排出的，没有变化。抗生素的吸附行为（即它们优先吸附到固相上的物质）也可能非常复杂。例如，氟喹诺酮类药物在污水污泥中高度富集（Giger et al.,2003），而在磺酰胺类药物的情况下，已经发现通过吸附到土壤颗粒上来消除是一个重要的过程，这意味着它们优先在废水中发现（Heise et al.,2006）。
在废水中检测到显著浓度的微污染物。例如，在西班牙特尔河附近的医院废水中，发现了浓度超过13的氧氟沙星和环丙沙星μg/L（Rodriguez-Mozaz等人，2015）。Östman等人（2017）在瑞典发现了浓度为1.41的环丙沙星和红霉素μg/L和0.47进水中的μg/L和0.06μg/L和0.35μg/L.据报道，从污水处理厂废水到科罗拉多州北部的Cache la Poudre河，氨苄青霉素和苯唑西林的浓度为86μg/L和95μg/L（Cha et al.,2006），以及从污水处理厂排放到南非Msunduzi河的废水中发现，氨苄青霉素和环丙沙星的浓度为9μg/L和27μg/L（Agunbiade和Moodley,2016）。可能会有更高的浓度：在印度海得拉巴附近的帕坦切鲁，一家为大约90家原料药制造商提供服务的废水处理厂的废水中，发现了浓度高达160的氧氟沙星和环丙沙星μg/L和31000μg/L（Larsson等人，2007年）。这一地区可以被视为一个例外，因为有大量的工业聚集在一个有限的地区（Larsson,2014），但尽管如此，抗生素的浓度高得惊人。
污水处理厂废水和陆地景观径流是溪流和河流开放水域抗生素污染（和其他微污染物）的主要来源。我们主要关注溪流和河流开放水域中的抗生素浓度，因为开放水域的数据更容易获得。然而，值得一提的是，抗生素等微污染物在沉积物中衰减（Peralta-Maraver等人，2018b;Robertson和Wood,2010），沉积物起到机械和生物地球化学过滤器（“生物反应器”）的作用（Lewandowski等人，2011）。显然，沉积物在污染衰减和新出现的微污染物去除率方面发挥着关键作用（Peralta-Maraver等人，2018a,Peralta-马拉ver等人，2018b）。
3.溪流和河流开放水域中的抗生素浓度
先前已经发表了关于淡水中抗生素浓度的综述（Carvalho和Santos,2016;Segura等人，2015）。我们的综述特别集中在报告了世界各地溪流和河流地表水中远离污水处理厂排水口的抗生素浓度的研究上。在这些研究中，大多数抗生素浓度是通过靶向液相色谱-质谱法（LC–MS）测量的，这是一种将液相色谱的物理分离能力与高灵敏度质谱仪相结合的分析技术（Dinh et al.,2011;García-Galán et al.,2010）。我们选择了浓度值高于定量极限的研究，并且样本被明确确定为地表水。
我们总共发现了来自28个不同国家的54项研究。关于抗生素发生的报告数量最多的国家是西班牙和中国。在欧洲，一些抗生素的浓度超过10μg/L,如磺胺吡啶（Díaz-Cruz et al.,2008）和磺胺甲恶唑（Ginebreda et al.,2010），均在西班牙。根据我们现有的数据，西班牙是报告研究数量最多的欧洲国家（15项），抗生素浓度最高的欧洲国家地表水中发现的平均μg/L——欧洲完整数据见电子补充材料，表S1）。
在美洲，抗生素浓度约为2在淡水中发现μg/L或更低，但在15μg/L（Lindsey等人，2001年），大多数出版物来自美利坚合众国。亚洲发现的抗生素浓度最高：土霉素的浓度为484μg/L大于20肖河污水处理厂下游km处（Li et al.,2008）。据报道，磺胺甲脒的浓度为19μg/L在越南（Managaki等人，2007年）和aus der Beek等人（2016年）报告的氧氟沙星和磺胺甲恶唑的浓度为17.7μg/L和14.3μg/。最后，在非洲，磺胺甲恶唑的报告为53.8μg/L（Segura等人，2015年）和38.9μg/L（Madikizela等人，2017）。据报道，在南非的溪流和河流中，萘啶酸和环丙沙星的浓度为23μg/L和14μg/L（Agunbiade和Moodley,2016）（表1）。
Segura等人（2015）报告称，由于缺乏卫生设施和废水处理，低收入国家受污染淡水中抗生素的平均浓度明显较高。我们发现了类似的结果，因为抗生素的平均浓度为17.7μg/L和11.3亚太地区和非洲分别为μg/L和0.9μg/L和0.4美国和欧洲的μg/L（欧洲：基于电子补充材料报告的平均浓度，表S1）。值得指出的是，高收入国家的抗生素消费量更高（Klein et al.,2018）。
正如第2节所指出的，这些研究描绘了一幅截然不同的画面，发现了不同的抗生素，其浓度截然不同，但地表水中发现的总浓度低于废水中发现的浓度。此外，这些国家尚未就确定环境中抗菌药物浓度的标准化小组达成一致。尽管如此，这些抗菌药物及其经常未被量化的代谢产物的存在还是令人担忧的。
4.抗生素的潜在毒性
虽然了解淡水中抗生素的存在和浓度很重要，但可以说更重要的是确定这些化合物是否对居住在环境中的不同生物群有影响。在这里，在实验室中复制复杂的自然环境的挑战变得显而易见。对于细菌，由于抗生素敏感性高度依赖于条件，因此在高度可重复的富培养基条件下获得抗生素敏感性谱，以消除实验室之间的差异（Greulich等人，2015）。这些剖面是否可以很容易地应用于营养物质往往有限的天然淡水系统，这是值得怀疑的。
为了评估对非目标生物的抗菌毒性影响，特定的测试测量急性影响（通常是细胞死亡或死亡率，即抗生素的短期影响）或慢性毒性（通常是长期暴露、生长指数或繁殖，即抗生素长期影响）（Soares等人，2012）。多组分生物测定通常测量对一种物质的总体反应，并评估对不同生物组织水平的影响，如群落、种群、个体和/或亚生物水平（Carvalho等人，2014）。生物测定指标为EC50（产生最大反应的一半浓度）、LC50（产生一半致死性的浓度）、IC50（产生半抑制作用的浓度），NOEC（没有观察到的影响的浓度）和LOEC（产生最低观察到的效果的浓度）。这种测试通常被认为是单个化学品构成的潜在风险的良好指标，但没有模型系统，而且在设计上没有考虑化学-化学或化学-有机相互作用。
数据库“Wikipharma”（Molander等人，2009年）汇编了包括抗生素在内的活性药物成分（API）的公开生态毒性数据（www.Wikipharma.org,DOI:https://doi.org/10.1016/j.yrtph.2009.08.009）。 选择“Wikipharma”作为数据库示例的理由是，它是一个关于药物对非目标动物造成的影响的免费、交互式、全面和最新的数据库（Molander等人，2009年）。我们的目的不是进行荟萃分析，而是说明许多抗生素在淡水生物（单细胞原生物、真核生物和多细胞生物）的生物测定中显示出高毒性。我们在数据库中搜索了使用抗生素和淡水生物进行毒性测试的研究，发现了49篇出版物，这些出版物合在一起报告了513个不同实验中47种抗生素的效果。我们将一个实验定义为一种抗生素浓度对一个物种或细菌群落的测量效果（见电子补充材料表S2）。超过50%的生物测定实验包括非目标细菌，包括71项关于蓝藻的研究。生物测定中研究最多的抗生素是甲氧苄啶（57个实验–11%）、磺胺甲恶唑和土霉素（48-9%）、氯霉素（35-7%）、红霉素（31-6%）、氧氟沙星（27-5%）以及环丙沙星和氨苄青霉素（25-5%），其余抗生素的研究不到20个实验（见电子补充材料表S2）。
生态毒理学分析中使用的大多数抗生素都是在淡水中发现的，在大多数情况下报告了EC50.欧洲共同体委员会对EC50在10至100之间的化学品进行分类mg/L有害，从1到10mg/L为毒性和1以下mg/L,对水生生物具有剧毒（欧盟委员会，1996年；Petrie等人，2014年）（表2）。有趣的是，对于单细胞生物来说，平均EC50低于1mg/L（即抗生素“毒性很大”），在某些情况下，EC50的测量浓度要低得多（图1A），并且在抗生素污染的溪流和河流中的范围内。使用浓度低于10的研究中有一半μg/L表明这些浓度对单细胞原核生物和真核生物是有害的。例如，其中一些生物测定研究表明，低浓度（在μg/L范围内）的抗生素会对细菌产生负面影响，三分之一的细菌试验从存活率或生物发光（即急性毒性）来看，EC50低于1mg/L或甚至在微克范围内。例如，Ando等人（2007）测试了氨苄青霉素对铜绿微囊藻的影响，浓度范围为30ng/L至200mg/L,测得的EC50仅为0.2μg/L。
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